¿Significa este resultado que los antioxidantes no previenen el cáncer?


¿Significa este resultado que los antioxidantes no previenen el cáncer?

Coussens discutió cómo la inflamación crónica puede conducir al cáncer; y el Dr. Balmain habló sobre el análisis de redes genéticas como un medio para determinar la susceptibilidad al cáncer de varias células.

Desde el principio, el Dr. Brugge invocó la guerra contra el cáncer de Nixon con una observación particularmente apropiada, a saber, que la guerra ha sido mucho más difícil de lo que nadie podría haber imaginado en 1971. Allá por 1971, tras el descubrimiento de la primer oncogén, src, la mayoría de los científicos estudiaron casi exclusivamente células cancerosas, sin apreciar el papel de la matriz circundante de células normales y tejido conectivo tanto en la prevención como en la modulación de tumores. Es cierto que, incluso en 1971, los científicos entendieron que el sistema inmunológico tiene un papel importante en el control del cáncer, pero carecíamos de las herramientas para estudiar este sistema en gran detalle. Desde 1971, la lista de descubrimientos sobre el cáncer ha sido larga. Algunos ejemplos incluyen el descubrimiento de muchos más oncogenes; genes supresores de tumores; el papel de la angiogénesis tumoral en el cáncer; células madre cancerosas; el redescubrimiento del efecto Warburg y los trastornos metabólicos en las células cancerosas; y una enorme cantidad de descubrimientos en inmunología tumoral. Cada descubrimiento nos ayudó a comprender mejor cómo las células normales se convierten en tumores y cómo los tumores crecen, invaden y metastatizan. Pero cada descubrimiento también generó complejidades adicionales y más preguntas.

Una característica que prácticamente define a una célula maligna en órganos sólidos (a diferencia de los tumores derivados de la sangre) es su capacidad para sobrevivir cuando no está adherida a otras células en su matriz circundante normal de colágeno y otros tejidos conectivos. Esta característica de las células tumorales ha sido reconocida durante mucho tiempo, ya que se describió por primera vez en la década de 1960. Las células normales, cuando no están unidas a las proteínas a las que normalmente se adhieren, experimentan rápidamente la muerte celular programada (apoptosis). La apoptosis debida al desprendimiento se conoce como anoikis. La Dra. Brugge comenzó discutiendo su interés en los anoikis y comprendiendo cómo las células epiteliales del seno sobreviven al desprendimiento. Su charla terminó abarcando las vías de señalización intracelular, los trastornos metabólicos y la genética. Una observación que probablemente se subestime es que las células que se separan desarrollan deficiencias metabólicas que conducen a una disminución de la producción de ATP, disminución de la energía celular (energía real, no la “energía” falsa, o qi, que los defensores de la medicina alternativa a menudo invocan) y, en última instancia, muerte celular programada. Una de las observaciones más provocativas es que los antioxidantes en realidad pueden ayudar a salvar estas células al neutralizar las especies reactivas de oxígeno (ROS) y, por lo tanto, rescatar la oxidación de ácidos grasos. Para los fines de esta discusión, los detalles no son importantes (aunque son muy importantes para la biología del cáncer). Lo importante es que los antioxidantes no son un bien universal cuando se trata del cáncer; en el caso de los modelos de cáncer de mama discutidos por el Dr. Brugge, los antioxidantes en realidad promueven la supervivencia de las células transformadas porque parte del mecanismo por el cual estas células sufren muerte programada es a través de la producción de ROS. ¿Significa este resultado que los antioxidantes no previenen el cáncer? Por supuesto que no. Sin embargo, cuando se toma en contexto con otros estudios, sugiere una gran complejidad, donde en algunos casos los antioxidantes previenen el cáncer y otros pueden promover el cáncer.

Contrasta esto con la afirmación frecuente de alt-med de que los antioxidantes previenen el cáncer y prácticamente siempre son buenos.

La charla del Dr. Morrison abordó uno de los temas más polémicos sobre el cáncer en la actualidad, a saber, la hipótesis de las células madre del cáncer. Esta hipótesis va más o menos así. Dentro del cáncer existe una población de células que se comportan como células madre. Se autorregeneran y cada una es capaz de dividirse indefinidamente y recapitular un tumor, mientras que la gran mayoría de las células tumorales tienen un potencial de replicación limitado. La población de células que en realidad puede producir nuevos tumores puede ser muy pequeña, mucho menos del 1% de las células en cualquier tumor dado. Este concepto ha sido más validado en las leucemias, aunque existe buena evidencia de que el cáncer de mama y una variedad de otros cánceres pueden seguir un modelo similar al de las células madre.

Célula madre cancerosa

Bajo el modelo de células madre del cáncer, estas células madre son altamente resistentes a la quimioterapia, que elimina todas las células tumorales no madre pero deja algunas células madre tumorales, que pueden crecer rápidamente y luego recrear el tumor, incluso a partir de una sola célula. . En esencia, el modelo de células madre postula una jerarquía entre las células tumorales, a diferencia del modelo anterior, que era un modelo más estocástico en el que cualquier célula tumoral podía producir un tumor. Para resumir el concepto, en el modelo estocástico, se podría considerar que cualquier célula dada en un tumor tiene, por ejemplo, un 1% de posibilidades de poder formar un nuevo tumor si se trasplanta, mientras que en el modelo de células madre solo el 1% de las células de un tumor dado pueden formar nuevos tumores, pero lo hacen con una eficiencia muy alta. Además, estas células madre cancerosas tienen varias proteínas y marcadores genéticos que las distinguen de otras células del mismo cáncer.

El concepto de célula madre cancerosa es bastante controvertido. Personalmente, aunque la evidencia me ha convencido de que existe lo que comúnmente se llama una “célula madre del cáncer”, desde mi perspectiva veo el término como una mala descripción de esta célula principalmente por razones semánticas. El término “célula madre” implica una capacidad ilimitada para producir diferentes tipos de tejido, que no es de lo que se trata este modelo en absoluto. Hace tiempo que se sabe que los tumores están formados por diferentes poblaciones de células con diferentes características, y no es tan exagerado aceptar que muchos tumores pueden tener una subpoblación de células que son las más responsables del crecimiento tumoral, y que la mayoría de las otras células permanecen inactivo o solo se divide lentamente. Lo que argumentó el Dr. Morrison es que algunos tipos de cáncer siguen un modelo más de “células madre”, mientras que otros siguen un modelo más estocástico. Usó el ejemplo del melanoma para ilustrar este punto: más del 30% de las células en un melanoma dado estudiado pueden producir nuevos tumores. Si bien esta observación podría ser consistente con la existencia de una célula madre de melanoma que representa el 30 % de un melanoma típico, el Dr. Morrison no pudo encontrar ningún marcador para distinguir las células que podrían formar tumores de las que no, y verificó más de 50 marcadores. Si bien esto no descarta por completo un modelo de células madre (es posible que aún no haya encontrado el marcador correcto), es más consistente con un modelo estocástico, en el que cada célula del melanoma tiene un 30 % de posibilidades de poder formar un tumor cuando se trasplantan.

¿Porque es esto importante? Es importante porque tiene una gran relevancia para el tratamiento. Si un tumor está impulsado por células madre, entonces para erradicar el tumor es necesario eliminar las células madre. Si está impulsado por un mecanismo más estocástico, un mecanismo que no es de células madre, entonces es más probable que tenga éxito un enfoque de “mátalos a todos”. Por supuesto, no me sorprendería si resulta que la mayoría de los tumores en realidad caen en algún punto de un continuo entre ser impulsados ​​por células madre y ser estocásticos. El cáncer es así de complejo. El término “o esto o lo otro” rara vez, si es que alguna vez, se aplica a él.

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La charla del Dr. Coussens es fascinante por lo que reveló sobre el sistema inmunitario y el cáncer. ¿Cuántas veces ha escuchado a los creyentes y promotores de la “medicina alternativa” alardear de que esta panacea o esa poción “refuerza el sistema inmunológico”? Como hemos dicho antes aquí, es una afirmación sin sentido, porque a veces estimular el sistema inmunológico es malo, como en las enfermedades autoinmunes. En el cáncer, se sabe desde hace mucho tiempo que la inflamación, particularmente la inflamación crónica, puede provocar cáncer. Uno de los ejemplos más clásicos de este fenómeno es cómo la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) puede provocar inflamación en la parte inferior del esófago, lo que puede provocar un cambio en las células conocidas como esófago de Barrett, que en última instancia puede provocar cáncer de esófago. La inflamación es una función del sistema inmunológico; en consecuencia, cuando toma antiinflamatorios, está suprimiendo parte del sistema inmunológico a propósito para disminuir la inflamación. En cualquier caso, el Dr. Coussens discutió cómo la activación de ciertas partes del sistema inmunitario puede suprimir el desarrollo del cáncer, mientras que la activación de otras partes puede promover la progresión del tumor. Esta diapositiva, tomada con mi iPhone, demuestra el concepto:

El Dr. Balmain se hizo eco de este mensaje pero lo abordó desde un ángulo diferente, a saber, desde la complejidad de los cambios en la expresión génica en el cáncer y cómo una interacción altamente compleja entre la inflamación, las células del estroma, la respuesta inmunitaria, el metabolismo y los cambios en la expresión génica en un tejido, específicamente la piel, puede influir en la susceptibilidad al cáncer. Una de las grandes decepciones en la investigación del cáncer es que relativamente pocos cánceres tienen genes fácilmente identificables que los impulsan, a pesar de que muchos tumores tienen un fuerte componente hereditario. La razón bien puede deberse a la herencia de múltiples genes de susceptibilidad de baja penetrancia, lo que significa que individualmente no tienen un efecto fuerte en las características de una célula. El cáncer en realidad implica cambios en los niveles de expresión de cientos, si no miles, de genes diferentes. De hecho, la forma en que ahora vemos el cáncer es a través del análisis de redes de los niveles de miles de genes en la célula. Hemos pasado de mirar genes individuales a mirar miles y miles de genes. Como concluyó el Dr. Balmain, la susceptibilidad y la progresión del cáncer dependen de las propiedades emergentes de muchos genes, cada uno de los cuales individualmente tiene un efecto pequeño, y estas variantes genéticas afectan la célula tumoral, el microambiente que rodea la célula tumoral o ambos. Además, según el tipo de tumor y la situación, las redes inflamatorias pueden desempeñar funciones opuestas, ya sea promoviendo o inhibiendo la susceptibilidad y la progresión del tumor.

¿Ya es lo suficientemente complicado para ti?

Entonces avancemos más allá de esta charla. El viernes, un grupo de nosotros en nuestro piso en el instituto del cáncer nos reunimos para discutir cosas interesantes que vimos y aprendimos en AACR este año. Un tema que surgió es el Atlas del Genoma del Cáncer, o TCGA (ustedes, fanáticos de los genes, pueden encontrar las iniciales divertidas, pero explican por qué se incluyó la palabra “el”). La idea detrás del proyecto es secuenciar los genomas de muchos, muchos tipos de cáncer. Quizás se pregunte por qué es necesario secuenciar tantos genomas de cáncer, y no es una pregunta irrazonable. La razón es que tantos cánceres son impulsados ​​por diferentes mutaciones que es poco probable que dos tumores tengan el mismo conjunto de mutaciones que los impulsan. En consecuencia, TCGA busca secuenciar al menos 500 cánceres para cada tipo de cáncer estudiado. Comenzó con un proyecto piloto y desde entonces se ha ampliado a 20 tumores diferentes. Mediante la secuenciación de montones y montones de tumores, o al menos eso es lo que dice la idea, podemos identificar mutaciones que ocurren comúnmente y conjuntos de genes mutados, tal vez incluso en distintos tipos de cáncer, que pueden ser el objetivo de la terapia. Como mínimo, se cree que podremos desarrollar una mayor comprensión de la complejidad del cáncer.

Debo admitir que cuando escuché por primera vez sobre TCGA, estaba escéptico. A mí me pareció quizás la mayor expedición de pesca en la historia de la investigación del cáncer. Además, incluso esta empresa masiva es solo una parte de la imagen. Como mencioné anteriormente, el metabolismo de las células cancerosas a menudo es enormemente anormal, y el argumento del “huevo o la gallina” continúa hasta cierto punto incluso ahora sobre si son las anomalías metabólicas las que impulsan las mutaciones o las mutaciones las que producen las anomalías metabólicas. Lo más probable es que sea un poco de ambos, cuya proporción exacta depende de la célula tumoral. Nada de esto considera influencias fuera del genoma (influencias epigenéticas) o diferencias en cómo se fabrican las proteínas. Parte de nuestra discusión también señaló que tantas mutaciones se han asociado con el cáncer y que a menudo son tan diferentes en diferentes tumores, incluso del mismo tejido, que tratar de averiguar qué mutaciones encontradas en TCGA son incluso relevantes para el cáncer y cuáles que están impulsando el desarrollo, la progresión y la propagación del cáncer será una tarea abrumadora, tan desafiante como el Proyecto Manhattan o enviar un hombre a la luna en menos de una década. De hecho, cuando se considera lo enormemente, enormemente, alucinantemente complicado que es el cáncer, es sorprendente que lo hagamos tan bien como lo hacemos ahora y que hayamos progresado tanto como lo hemos hecho, las discusiones sobre si somos demasiado conservadores o si la búsqueda de estrategias de investigación más arriesgadas dará frutos más rápido a pesar de ello.

Compare esto con la opinión de muchos practicantes de la medicina no científica. Mi ejemplo favorito de una seudo-explicación inmensa, inmensa y alucinantemente simple para el cáncer es el de la difunta Hulda Clark, quien afirmó ser capaz de curar todos los cánceres (no solo todos los cánceres, sino todas las enfermedades) pero que murió de múltiples mieloma en sí. Su idea era que todo el cáncer es causado por un trematodo hepático, que afirmaría poder matar (y por lo tanto curar el cáncer) con un dispositivo al que llamó “Zapper”, un pequeño aparato eléctrico barato que parecía ensamblado de repuestos en Radio Shack.

Otro charlatán, Nicolás González, afirma que todo el cáncer se debe a una deficiencia de enzimas pancreáticas, por lo que prescribe reemplazo de enzimas pancreáticas, hasta 150 píldoras de suplemento al día, un régimen “nutricional” que consiste en varios jugos de frutas y verduras, y un Régimen de “desintoxicación” que incluye enemas de café. Se hizo un nombre por sí mismo con una serie de casos cuidadosamente seleccionados de sus propios pacientes que parecían haber sobrevivido al cáncer de páncreas mucho más tiempo de lo que generalmente se anticipa en base a los controles históricos. Esto condujo a un ensayo clínico muy poco ético que finalmente mostró que a los pacientes de González les fue considerablemente peor que la terapia convencional, tan pobre como la terapia convencional basada en la ciencia contra el cáncer de páncreas.

Estos no son los únicos, por supuesto. Otro charlatán, Robert O. Young, atribuye todos los cánceres a la “acidez” de la sangre, y su tratamiento es siempre dieta y bicarbonato para tratar de “alcalinizar” la sangre:

Young incluso llega a describir el cáncer como un “líquido ácido venenoso”, afirma que “no existe tal cosa como una célula cancerosa” y que las células cancerosas son células que han sido “estropeadas por el ácido”. Para él, el tumor es “el mecanismo de protección del cuerpo para encapsular las células dañadas o envenenadas por el exceso de ácido que no ha sido eliminado adecuadamente a través de la micción, la transpiración, la defecación o la respiración”. Las ideas de Young han absorbido a pacientes con cáncer involuntarios, incluido uno llamado Kim Tinkham, que incluso apareció en el programa de Oprah hace un par de años. (Además, Young tampoco cree que la sepsis sea causada por una infección bacteriana). En una nota relacionada, otro charlatán llamado Tullio Simoncini defiende una variante de las ideas de Robert Young en el sentido de que cree que todo cáncer es un hongo. La similitud es que prescribe “alcalinización” para el hongo, algunos de los cuales pueden implicar la inyección de bicarbonato de sodio directamente en los tumores.